2023年9月，真迈生物(wù)合作(zuò)客户复旦大學(xué)附属中(zhōng)山(shān)医(yī)院孙爱军和葛均波团队在《Redox Biology》(IF: 11.4) 杂志(zhì)上发表了一篇题為(wèi)“缺血再灌注模型中(zhōng)内源性腺苷的积累通过表观遗传重编程改善心肌细胞代謝(xiè)”的科(kē)研文(wén)章。该文(wén)章探讨了心脏细胞中(zhōng)腺苷激酶（ADK）在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)，并探索了其作(zuò)為(wèi)治疗靶点的潜力。研究发现，通过抑制ADK，可(kě)以导致心肌细胞内腺苷积累，降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）的表达，并引起基因组的低甲基化。此外，ADK敲除还增加了胰岛素样生長(cháng)因子-1（IGF-1）的转录，促进心肌细胞的葡萄糖代謝(xiè)。这些变化共同作(zuò)用(yòng)可(kě)以减轻心肌缺血再灌注损伤，该研究提供了一种新(xīn)的治疗策略。
心脏缺血再灌注（I/R）损伤会引起缺血性心脏病的長(cháng)期不良预后，且与缺血性心脏病的高发病率相关。因此，寻找减轻再灌注损伤的新(xīn)靶点是临床治疗中(zhōng)亟需解决的问题。腺苷激酶（ADK）在心脏腺苷代謝(xiè)中(zhōng)起着重要作(zuò)用(yòng)，而抑制ADK会增加心肌腺苷水平。尽管已有(yǒu)研究证实细胞外腺苷对缺血/再灌注（I/R）的心脏有(yǒu)保护作(zuò)用(yòng)，但是ADK在心脏I/R损伤中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)机制目前尚不清楚。
研究者构建了不同时间点的I/R小(xiǎo)鼠模型，使用(yòng)真迈生物(wù)GenoLab M测序仪对I/R组和对照组样本进行了转录组测序。结果表明:相对对照组，ADK基因的表达在I/R组显著上调。通过与ADK相关通路分(fēn)析发现，在I/R组中(zhōng)，ADK、DNMT1（DNA甲基化转移酶1的编码基因，负责在细胞分(fēn)裂过程中(zhōng)维持DNA甲基化水平）和其他(tā)代謝(xiè)相关基因发生了显著变化(图2C)。此外，相关性分(fēn)析显示，ADK与IGF-1（胰岛素样生長(cháng)因子1的编码基因，对细胞生長(cháng)、增殖和存活起重要作(zuò)用(yòng)）呈强负相关，与DNA甲基化相关编码基因呈中(zhōng)等负相关(图2D)。
图2 ADK被发现是参与I/R期间代謝(xiè)变化的潜在候选基因
此外研究发现，敲除心肌细胞中(zhōng)ADK基因可(kě)以导致细胞内腺苷积累，降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）的表达，并导致DNA低甲基化状态。这些变化与改善心肌细胞的葡萄糖代謝(xiè)和减轻心肌I/R损伤有(yǒu)关。ADK的缺失通过调节DNMT1和胰岛素样生長(cháng)因子-1（IGF-1）的表达，发挥心脏保护作(zuò)用(yòng)。IGF-1的表达增加可(kě)以逆转ADK缺失对心肌I/R损伤的保护效应，表明增加IGF-1表达可(kě)能(néng)具(jù)有(yǒu)治疗心肌I/R损伤的潜力。最后通过动物(wù)模型和细胞实验，研究人员进一步探索了ADK缺失对心肌能(néng)量代謝(xiè)的影响，并发现ADK/DNMT1/IGF-1轴在调节心肌细胞能(néng)量代謝(xiè)中(zhōng)起着重要作(zuò)用(yòng)。
总的来说，该研究揭示了心肌细胞中(zhōng)ADK的缺失对心肌I/R损伤的保护作(zuò)用(yòng)，以及ADK/DNMT1/IGF-1轴在调节心肌能(néng)量代謝(xiè)和心脏保护中(zhōng)的重要性。
本研究通过转录组测序发现ADK基因在I/R组中(zhōng)高表达，随后探究了ADK在心肌I/R损伤中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)及其对葡萄糖代謝(xiè)的影响。研究表明，ADK缺失诱导的腺苷积累和随后DNMT1和IGF-1表达的调节有(yǒu)助于观察到的心脏保护作(zuò)用(yòng)。这些发现有(yǒu)助于我们理(lǐ)解心脏健康和患病状态下代謝(xiè)与表观遗传修饰之间复杂的相互作(zuò)用(yòng)。
Wang P, Gao R, Wu T, et al. Accumulation of endogenous adenosine improves cardiomyocyte metabolism via epigenetic reprogramming in an ischemia-reperfusion model[J]. Redox Biology, 2023, 67: 102884.